El Apo E es el principal transportista del colesterol en el cerebro y tiene un papel fundamental en el empacado y transporte del colesterol de las LDL por todo el cuerpo.
La Apo E es el gen más importante para la longevidad
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A continuación una aproximación al contenido del audio de este video. Para ver los gráficos, tablas, imágenes o citas a los que Dr. Greger se refiere, ve el video más arriba. La traducción y edición de este contenido ha sido realizada por Jon Aske voluntario activo en NutritionFacts.org.
Aunque la contribución genética a la esperanza de vida puede ser relativamente pequeña, ¿existen genes específicos que se hayan asociado con la longevidad? El método puntero para el mapeo genético complejo se llama análisis de asociación de todo el genoma, que es esencialmente un juego masivo de ¡Pesca! (Go Fish), que compara un millón o más de letras de ADN entre grupos de personas similares, buscando una coincidencia. Así que, por ejemplo, si se extiende el ADN de cientos de centenarios y se comparan esas secuencias con las de no centenarios, ¿hay alguna letra de ADN en una determinada posición que los centenarios comparten de manera desproporcionada? El problema es que los investigadores no pueden encontrar más que algunos pocos cientos de centenarios entre la población.
Los individuos extremadamente longevos, como los centenarios, constituyen solo una pequeña fracción de la población, del orden de 1 entre 10 000 aproximadamente. Como se puede uno imaginar, cuantas más personas haya en un estudio de asociación de todo el genoma, más probabilidades habrá de encontrar una aguja en el pajar de ADN. Con tan pocas personas disponibles para estudiar en investigaciones sobre longevidad extrema, resulta mucho más difícil identificar tendencias. Algunos investigadores han intentado resolver este problema reduciendo el requisito de edad a 85 años. Entonces uno puede inscribir a miles de personas en el estudio, pero llegar a los 90 no es lo mismo que llegar a los 100. De hecho, estadísticamente, es igual de difícil llegar de 90 a 100 como lo es llegar a los 90 en primer lugar. Por lo tanto, al utilizar grupos de edades más jóvenes, es posible que nos perdamos el descubrimiento de alguna salsa centenaria secreta.
Lo cual nos lleva al mayor estudio de asociación de todo el genoma sobre la esperanza de vida hasta la fecha, basado en datos de un millón de personas. ¿Cómo pudieron los investigadores incluir a tantos individuos? Al correlacionar las huellas genéticas de medio millón de personas de mediana edad con las edades de ambos padres, pudieron encontrar una docena de regiones de ADN relacionadas con la esperanza de vida que parecían explicar hasta cinco años de diferencia entre los individuos.
Un repaso de todos los estudios de asociación de todo el genoma para la longevidad juntos solo encontró un gen confirmado en múltiples metanálisis independientes: el ApoE, el “gen del Alzheimer”. Más allá de simplemente determinar un mayor o menor riesgo de demencia, ApoE es el gen más importante en lo que respecta a la longevidad (aunque, una vez más, eso no necesariamente significa gran cosa). El ApoE codifica una proteína que tiene 299 aminoácidos de largo llamada apolipoproteína E. Algunas personas tienen genes ApoE que codifican la proteína con el aminoácido cisteína en las posiciones 112 y 158 (conocida como variante ApoE2), mientras que otras tienen una arginina en esos lugares (la variante ApoE4 de la proteína), y ApoE3 es la principal tercer variante, que tiene uno de cada uno. Tener genes que codifican la variante ApoE4 aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer en toda regla y muerte prematura.
Si tienes una copia del gen ApoE4 de tu madre o de tu padre, tus probabilidades de convertirte en centenario se reducen aproximadamente a la mitad, y si tienes genes ApoE4 de ambos padres, tus probabilidades de ser centenario se reducen en más del 80 por ciento. ¿Qué hace esta proteína para tener un impacto tan potente en nuestra salud y longevidad?
ApoE es el principal portador de colesterol en el cerebro y desempeña un papel importante en el empaquetado y transporte del colesterol LDL por todo el cuerpo. El nivel de colesterol LDL en aquellos con genes ApoE4 es en promedio más de 40 puntos más alto que aquellos con genes ApoE2, lo que daña las arterias que alimentan tanto el corazón como el cerebro. (El colesterol LDL es un factor de riesgo no solo para las enfermedades cardíacas sino también para la enfermedad de Alzheimer). Si se cambia a una dieta baja en grasa animal y colesterol sin embargo, esas diferencias en el LDL pueden desaparecer: casi una caída de 60 puntos en el LDL. La diferencia en el nivel de colesterol causada por los diferentes genes ApoE puede simplemente desaparecer si se sigue una dieta lo suficientemente baja en grasas saturadas y colesterol. Así que la dieta puede prevalecer sobre la genética.
Esto puede explicar la llamada paradoja nigeriana. Si heredas un gen ApoE4, tu riesgo de contraer Alzheimer puede triplicarse, y si heredas genes ApoE4 de ambos padres (lo que ocurre en aproximadamente una de cada 50 personas en los EE. UU.) podrías terminar con un riesgo nueve veces mayor. La mayor frecuencia de la variante ApoE4 se produce en los nigerianos, pero también tienen algunas de las tasas más bajas de enfermedad de Alzheimer. ¿Como puede ser esto? ¿La población con la tasa más alta del “gen de Alzheimer” tiene una de las tasas más bajas de enfermedad de Alzheimer? Esta contradicción puede explicarse por los niveles extremadamente bajos de colesterol en sangre de los nigerianos, gracias a una dieta baja en grasas animales y compuesta principalmente de cereales y verduras.
Parece ser que los seres humanos hemos evolucionado para mantener un nivel de LDL de aproximadamente 25 mg/dL, pero el promedio en el mundo occidental es de aproximadamente 120 mg/dL. No es de extrañar pues que las enfermedades cardíacas sean la principal causa de muerte en los países de altos ingresos y que la enfermedad de Alzheimer, según la Organización Mundial de la Salud, sea la segunda causa de muerte.
Con demasiada frecuencia, los médicos y los pacientes adoptan un enfoque fatalista ante las enfermedades crónico-degenerativas, y el Alzheimer no es una excepción. “Está todo en tus genes”, nos dicen, “y lo que ha de suceder, sucederá”. Pero las investigaciones muestran que, aunque te hayan repartido algunas malas cartas genéticas, es posible que puedas reorganizar la baraja con la dieta.
Considera ser voluntario/a para ayudar en la página web.
- Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098.
- van den Berg N. Family matters in unraveling human longevity. Aging (Albany NY). 2020;12(22):22354-22355.
- Uffelmann E, Huang QQ, Munung NS, et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers. 2021;1(59):1-21.
- Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-484.
- Broer L, van Duijn CM. Gwas and meta-analysis in aging/longevity. Adv Exp Med Biol. 2015;847:107-125.
- Zhang ZD, Milman S, Lin JR, et al. Genetics of extreme human longevity to guide drug discovery for healthy ageing. Nat Metab. 2020;2(8):663-672.
- Timmers PR, Mounier N, Lall K, et al. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances. Elife. 2019;8:e39856.
- Wood AR, Esko T, Yang J, et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet. 2014;46(11):1173-1186.
- Deelen J, Evans DS, Arking DE, et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nat Commun. 2019;10(1):3669.
- Rea IM, Dellet M, Mills KI, ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology. 2016;17(1):33-54.
- Hauser PS, Narayanaswami V, Ryan RO. Apolipoprotein E: from lipid transport to neurobiology. Prog Lipid Res. 2011;50(1):62-74.
- Sebastiani P, Gurinovich A, Nygaard M, et al. Apoe alleles and extreme human longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(1):44-51.
- Garatachea N, Marín PJ, Santos-Lozano A, Sanchis-Gomar F, Emanuele E, Lucia A. The ApoE gene is related with exceptional longevity: a systematic review and meta-analysis. Rejuvenation Res. 2015;18(1):3-13.
- Wolfe CM, Fitz NF, Nam KN, Lefterov I, Koldamova R. The role of apoe and trem2 in alzheimer’s disease-current understanding and perspectives. Int J Mol Sci. 2018;20(1):81.
- Abdullah MMH, Vazquez-Vidal I, Baer DJ, House JD, Jones PJH, Desmarchelier C. Common genetic variations involved in the inter-individual variability of circulating cholesterol concentrations in response to diets: a narrative review of recent evidence. Nutrients. 2021;13(2):695.
- Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA. 2007;298(11):1300-1311.
- Sáiz-Vazquez O, Puente-Martínez A, Ubillos-Landa S, Pacheco-Bonrostro J, Santabárbara J. Cholesterol and alzheimer’s disease risk: a meta-meta-analysis. Brain Sci. 2020;10(6):386.
- Tikkanen MJ, Huttunen JK, Ehnholm C, Pietinen P. Apolipoprotein E4 homozygosity predisposes to serum cholesterol elevation during high fat diet. Arteriosclerosis. 1990;10(2):285-288.
- Miettinen TA, Gylling H, Vanhanen H, Ollus A. Cholesterol absorption, elimination, and synthesis related to LDL kinetics during varying fat intake in men with different apoprotein E phenotypes. Arterioscler Thromb. 1992;12(9):1044-1052.
- Osuntokun BO, Sahota A, Ogunniyi AO, et al. Lack of an association between apolipoprotein E epsilon 4 and Alzheimer’s disease in elderly Nigerians. Ann Neurol. 1995;38(3):463-465.
- Roses AD, Saunders AM. APOE is a major susceptibility gene for Alzheimer’s disease. Curr Opin Biotechnol. 1994;5(6):663-667.
- Sepehrnia B, Kamboh MI, Adams-Campbell LL, et al. Genetic studies of human apolipoproteins. X. The effect of the apolipoprotein E polymorphism on quantitative levels of lipoproteins in Nigerian blacks. Am J Hum Genet. 1989;45(4):586-591.
- Osuntokun BO, Hendrie HC, Ogunniyi AO, et al. Cross-cultural studies in Alzheimer’s disease. Ethn Dis. 1992;2(4):352-357.
- Hendrie HC, Murrell J, Gao S, Unverzagt FW, Ogunniyi A, Hall KS. International studies in dementia with particular emphasis on populations of African origin. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20(3 Suppl 2):S42-46.
- Laufs U, Dent R, Kostenuik PJ, Toth PP, Catapano AL, Chapman MJ. Why is hypercholesterolaemia so prevalent? A view from evolutionary medicine. Eur Heart J. 2019;40(33):2825-2830.
- The top 10 causes of death. WHO. Dec 2020.
- Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med. 2002;137(3):149-155.
Gráficos de Avo Media
A continuación una aproximación al contenido del audio de este video. Para ver los gráficos, tablas, imágenes o citas a los que Dr. Greger se refiere, ve el video más arriba. La traducción y edición de este contenido ha sido realizada por Jon Aske voluntario activo en NutritionFacts.org.
Aunque la contribución genética a la esperanza de vida puede ser relativamente pequeña, ¿existen genes específicos que se hayan asociado con la longevidad? El método puntero para el mapeo genético complejo se llama análisis de asociación de todo el genoma, que es esencialmente un juego masivo de ¡Pesca! (Go Fish), que compara un millón o más de letras de ADN entre grupos de personas similares, buscando una coincidencia. Así que, por ejemplo, si se extiende el ADN de cientos de centenarios y se comparan esas secuencias con las de no centenarios, ¿hay alguna letra de ADN en una determinada posición que los centenarios comparten de manera desproporcionada? El problema es que los investigadores no pueden encontrar más que algunos pocos cientos de centenarios entre la población.
Los individuos extremadamente longevos, como los centenarios, constituyen solo una pequeña fracción de la población, del orden de 1 entre 10 000 aproximadamente. Como se puede uno imaginar, cuantas más personas haya en un estudio de asociación de todo el genoma, más probabilidades habrá de encontrar una aguja en el pajar de ADN. Con tan pocas personas disponibles para estudiar en investigaciones sobre longevidad extrema, resulta mucho más difícil identificar tendencias. Algunos investigadores han intentado resolver este problema reduciendo el requisito de edad a 85 años. Entonces uno puede inscribir a miles de personas en el estudio, pero llegar a los 90 no es lo mismo que llegar a los 100. De hecho, estadísticamente, es igual de difícil llegar de 90 a 100 como lo es llegar a los 90 en primer lugar. Por lo tanto, al utilizar grupos de edades más jóvenes, es posible que nos perdamos el descubrimiento de alguna salsa centenaria secreta.
Lo cual nos lleva al mayor estudio de asociación de todo el genoma sobre la esperanza de vida hasta la fecha, basado en datos de un millón de personas. ¿Cómo pudieron los investigadores incluir a tantos individuos? Al correlacionar las huellas genéticas de medio millón de personas de mediana edad con las edades de ambos padres, pudieron encontrar una docena de regiones de ADN relacionadas con la esperanza de vida que parecían explicar hasta cinco años de diferencia entre los individuos.
Un repaso de todos los estudios de asociación de todo el genoma para la longevidad juntos solo encontró un gen confirmado en múltiples metanálisis independientes: el ApoE, el “gen del Alzheimer”. Más allá de simplemente determinar un mayor o menor riesgo de demencia, ApoE es el gen más importante en lo que respecta a la longevidad (aunque, una vez más, eso no necesariamente significa gran cosa). El ApoE codifica una proteína que tiene 299 aminoácidos de largo llamada apolipoproteína E. Algunas personas tienen genes ApoE que codifican la proteína con el aminoácido cisteína en las posiciones 112 y 158 (conocida como variante ApoE2), mientras que otras tienen una arginina en esos lugares (la variante ApoE4 de la proteína), y ApoE3 es la principal tercer variante, que tiene uno de cada uno. Tener genes que codifican la variante ApoE4 aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer en toda regla y muerte prematura.
Si tienes una copia del gen ApoE4 de tu madre o de tu padre, tus probabilidades de convertirte en centenario se reducen aproximadamente a la mitad, y si tienes genes ApoE4 de ambos padres, tus probabilidades de ser centenario se reducen en más del 80 por ciento. ¿Qué hace esta proteína para tener un impacto tan potente en nuestra salud y longevidad?
ApoE es el principal portador de colesterol en el cerebro y desempeña un papel importante en el empaquetado y transporte del colesterol LDL por todo el cuerpo. El nivel de colesterol LDL en aquellos con genes ApoE4 es en promedio más de 40 puntos más alto que aquellos con genes ApoE2, lo que daña las arterias que alimentan tanto el corazón como el cerebro. (El colesterol LDL es un factor de riesgo no solo para las enfermedades cardíacas sino también para la enfermedad de Alzheimer). Si se cambia a una dieta baja en grasa animal y colesterol sin embargo, esas diferencias en el LDL pueden desaparecer: casi una caída de 60 puntos en el LDL. La diferencia en el nivel de colesterol causada por los diferentes genes ApoE puede simplemente desaparecer si se sigue una dieta lo suficientemente baja en grasas saturadas y colesterol. Así que la dieta puede prevalecer sobre la genética.
Esto puede explicar la llamada paradoja nigeriana. Si heredas un gen ApoE4, tu riesgo de contraer Alzheimer puede triplicarse, y si heredas genes ApoE4 de ambos padres (lo que ocurre en aproximadamente una de cada 50 personas en los EE. UU.) podrías terminar con un riesgo nueve veces mayor. La mayor frecuencia de la variante ApoE4 se produce en los nigerianos, pero también tienen algunas de las tasas más bajas de enfermedad de Alzheimer. ¿Como puede ser esto? ¿La población con la tasa más alta del “gen de Alzheimer” tiene una de las tasas más bajas de enfermedad de Alzheimer? Esta contradicción puede explicarse por los niveles extremadamente bajos de colesterol en sangre de los nigerianos, gracias a una dieta baja en grasas animales y compuesta principalmente de cereales y verduras.
Parece ser que los seres humanos hemos evolucionado para mantener un nivel de LDL de aproximadamente 25 mg/dL, pero el promedio en el mundo occidental es de aproximadamente 120 mg/dL. No es de extrañar pues que las enfermedades cardíacas sean la principal causa de muerte en los países de altos ingresos y que la enfermedad de Alzheimer, según la Organización Mundial de la Salud, sea la segunda causa de muerte.
Con demasiada frecuencia, los médicos y los pacientes adoptan un enfoque fatalista ante las enfermedades crónico-degenerativas, y el Alzheimer no es una excepción. “Está todo en tus genes”, nos dicen, “y lo que ha de suceder, sucederá”. Pero las investigaciones muestran que, aunque te hayan repartido algunas malas cartas genéticas, es posible que puedas reorganizar la baraja con la dieta.
Considera ser voluntario/a para ayudar en la página web.
- Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098.
- van den Berg N. Family matters in unraveling human longevity. Aging (Albany NY). 2020;12(22):22354-22355.
- Uffelmann E, Huang QQ, Munung NS, et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers. 2021;1(59):1-21.
- Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-484.
- Broer L, van Duijn CM. Gwas and meta-analysis in aging/longevity. Adv Exp Med Biol. 2015;847:107-125.
- Zhang ZD, Milman S, Lin JR, et al. Genetics of extreme human longevity to guide drug discovery for healthy ageing. Nat Metab. 2020;2(8):663-672.
- Timmers PR, Mounier N, Lall K, et al. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances. Elife. 2019;8:e39856.
- Wood AR, Esko T, Yang J, et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet. 2014;46(11):1173-1186.
- Deelen J, Evans DS, Arking DE, et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nat Commun. 2019;10(1):3669.
- Rea IM, Dellet M, Mills KI, ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology. 2016;17(1):33-54.
- Hauser PS, Narayanaswami V, Ryan RO. Apolipoprotein E: from lipid transport to neurobiology. Prog Lipid Res. 2011;50(1):62-74.
- Sebastiani P, Gurinovich A, Nygaard M, et al. Apoe alleles and extreme human longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(1):44-51.
- Garatachea N, Marín PJ, Santos-Lozano A, Sanchis-Gomar F, Emanuele E, Lucia A. The ApoE gene is related with exceptional longevity: a systematic review and meta-analysis. Rejuvenation Res. 2015;18(1):3-13.
- Wolfe CM, Fitz NF, Nam KN, Lefterov I, Koldamova R. The role of apoe and trem2 in alzheimer’s disease-current understanding and perspectives. Int J Mol Sci. 2018;20(1):81.
- Abdullah MMH, Vazquez-Vidal I, Baer DJ, House JD, Jones PJH, Desmarchelier C. Common genetic variations involved in the inter-individual variability of circulating cholesterol concentrations in response to diets: a narrative review of recent evidence. Nutrients. 2021;13(2):695.
- Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA. 2007;298(11):1300-1311.
- Sáiz-Vazquez O, Puente-Martínez A, Ubillos-Landa S, Pacheco-Bonrostro J, Santabárbara J. Cholesterol and alzheimer’s disease risk: a meta-meta-analysis. Brain Sci. 2020;10(6):386.
- Tikkanen MJ, Huttunen JK, Ehnholm C, Pietinen P. Apolipoprotein E4 homozygosity predisposes to serum cholesterol elevation during high fat diet. Arteriosclerosis. 1990;10(2):285-288.
- Miettinen TA, Gylling H, Vanhanen H, Ollus A. Cholesterol absorption, elimination, and synthesis related to LDL kinetics during varying fat intake in men with different apoprotein E phenotypes. Arterioscler Thromb. 1992;12(9):1044-1052.
- Osuntokun BO, Sahota A, Ogunniyi AO, et al. Lack of an association between apolipoprotein E epsilon 4 and Alzheimer’s disease in elderly Nigerians. Ann Neurol. 1995;38(3):463-465.
- Roses AD, Saunders AM. APOE is a major susceptibility gene for Alzheimer’s disease. Curr Opin Biotechnol. 1994;5(6):663-667.
- Sepehrnia B, Kamboh MI, Adams-Campbell LL, et al. Genetic studies of human apolipoproteins. X. The effect of the apolipoprotein E polymorphism on quantitative levels of lipoproteins in Nigerian blacks. Am J Hum Genet. 1989;45(4):586-591.
- Osuntokun BO, Hendrie HC, Ogunniyi AO, et al. Cross-cultural studies in Alzheimer’s disease. Ethn Dis. 1992;2(4):352-357.
- Hendrie HC, Murrell J, Gao S, Unverzagt FW, Ogunniyi A, Hall KS. International studies in dementia with particular emphasis on populations of African origin. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20(3 Suppl 2):S42-46.
- Laufs U, Dent R, Kostenuik PJ, Toth PP, Catapano AL, Chapman MJ. Why is hypercholesterolaemia so prevalent? A view from evolutionary medicine. Eur Heart J. 2019;40(33):2825-2830.
- The top 10 causes of death. WHO. Dec 2020.
- Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med. 2002;137(3):149-155.
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