Riesgos y beneficios del ribósido de nicotinamida (NA) potenciador del NAD+

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La disminución en la síntesis de NAD+ en humanos de la mano del NR podría explicar los resultados tan dispares en roedores.

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A continuación una aproximación al contenido del audio de este video. Para ver los gráficos, tablas, imágenes o citas a los que Dr. Greger se refiere, ve el video más arriba. La traducción y edición de este contenido ha sido realizada por Carmen Peláez voluntaria activa en NutritionFacts.org.

El NR y el NMN parecen ser precursores de NAD+ más prometedores que el NA o el NAM, ya que no provocan enrojecimiento ni inhiben directamente las sirtuinas. En ratones, tanto el NR como el NMN elevaron los niveles de NAD+ en el hígado, pero de los dos, solo el NR elevó considrablemente el NAD+ en los músculos. Además, el NR es hasta ahora el único potenciador de NAD+ que ha demostrado prolongar la vida de los ratones.

Se han realizado al menos 10 ensayos clínicos con NR, y la mayoría han demostrado que puede elevar los niveles de NAD+ en sangre hasta en un 168%. Pero, hay que tener en cuenta que la mayoría de las dosis utilizadas superaban los 300 mg, que es la dosis diaria aprobada como segura por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. Con la dosis aprobada, los niveles de NAD+ en sangre aumentan entre un 50% y un 60%, pero ninguna dosis afectó a los niveles de NAD+ en el músculo humano (en comparación con el placebo).

La mayor preponderancia de los datos de biodisponibilidad y seguridad en humanos del NR en comparación con el NMN ha llevado a algunos a proclamar el NR como el precursor preferido del NAD+. Y, por algunos, me refiero a los empleados de una empresa química que produce NR para suplementos. La pregunta después de todos estos ensayos con NR en humanos es ¿ha demostrado alguno de ellos algún beneficio clínico? Lamentablemente, no. Repasemos el abecedario.

Después de tener en cuenta las pruebas múltiples, los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de NR en adultos de mediana edad o mayores no lograron encontrar ningún beneficio significativo sobre el placebo para la rigidez arterial o la función arterial, la activación del TAP, la presión arterial, el control de la glucemia, el peso corporal, la energía cardiaca o la fracción de eyección, la quema de grasa, el hígado graso, la capacidad de ejercicio, la fatiga, la sensibilidad a la insulina, la flexibilidad metabólica, la salud metabólica, la tasa metabólica, la función o biogénesis mitocondrial, el flujo sanguíneo muscular, la fuerza muscular de la parte superior o inferior del cuerpo, la función pancreática o la liberación de hormonas metabólicas, el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson o el rendimiento físico.

Las empresas que venden NR afirman que es antiinflamatorio, pero en su propio estudio, solo 3 de 10 marcadores de inflamación se vieron afectados en comparación con el placebo, y un estudio independiente posterior que usó la misma dosis durante el doble de tiempo encontró que cero de 12 marcadores se vieron afectados.

Sorprendentemente, se encontró lo contrario para muchos de estos resultados en ratas y ratones. En los roedores, el NR sí eleva los niveles de NAD+ en el músculo, mejorando la sensibilidad a la insulina y la biogénesis mitocondrial, y así sucesivamente en gran parte de la lista. ¿Por qué el NR funciona en roedores pero parece fracasar casi por completo en personas? Algunos han sugerido una dosificación inadecuada. La dosis típica utilizada en los estudios con ratones era aproximadamente el doble de la utilizada en muchos estudios con humanos, pero se ha probado una dosis doble en personas, sin resultado.

Otra posibilidad es la inhibición de la sirtuina por el NAM, el principal producto de degradación del NR. De hecho, según estudios en ratones, el NR puede metabolizarse en el intestino en NAM o NA antes incluso de llegar al torrente sanguíneo. En cualquier caso, a diferencia de los ratones, el NR no parece elevar el NAD+ en el músculo humano, por lo que no es de extrañar que no haya alteración de la actividad de la sirtuina humana. Quizá eso explique los resultados dispares. De hecho, la enzima sintetizadora clave de NAD+ en las biopsias musculares humanas fue suprimida por la suplementación con NR. Esto no ocurre en ratones, pero sí en personas. Es de suponer que esta regulación a la baja es una respuesta adaptativa a la avalancha anormalmente grande de NR que entra en el sistema. Entonces, ¿qué ocurre cuando se deja de tomar el suplemento? ¿Con qué rapidez se recupera su actividad enzimática?

En los ratones, no solo su microbioma puede afectar al NR, sino que el NR puede afectar también a su microbioma. Algunos de los beneficios del NR pueden entonces transferirse entre ratones a través de trasplantes fecales. Así pues, al menos en los ratones, algunos de los beneficios del NR pueden deberse a la modulación del microbioma del ratón. Las marcadas diferencias entre la flora intestinal de los humanos y la de los roedores pueden ofrecer otra explicación de por qué el NR funciona en ellos, pero no en nosotros.

A diferencia del NAM, la suplementación con NR no aumentó los niveles de homocisteína, pero un estudio de una combinación de NR más un análogo del resveratrol llamado pterostilbeno elevó el colesterol LDL lo suficiente como para matar a 1 de cada 40 consumidores a largo plazo. Sin embargo, se supone que este efecto se debe al pterostilbeno, ya que no se ha demostrado que el NR por sí solo eleve las LDL, mientras que el pterostilbeno sí lo ha hecho.

Un estudio reveló que el NR parece causar una pequeña reducción del hematocrito, la hemoglobina y el recuento de plaquetas en las personas a la semana de empezar a tomarla. Se sugirió que este cambio hacia un estado más anémico explicaba el deterioro del rendimiento en el ejercicio observado en ratas a las que se administró NR. Pero el descenso del 35% en el rendimiento no alcanzó significación estadística. El NR sí provocó un aumento importante del estrés oxidativo sistémico, y otro estudio con roedores descubrió un empeoramiento de la inflamación y un deterioro de la salud metabólica, pero si los efectos positivos en roedores no se trasladan a las personas, quizá tampoco debamos esperar que lo hagan los negativos.

Las autoridades reguladoras de Australia, Canadá, Europa y Estados Unidos han autorizado el NR como seguro, al menos hasta 300 mg al día (o 230 en mujeres embarazadas y lactantes). Pero la falta de beneficios clínicos demostrables parece impedir la administración de suplementos de NR.

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A continuación una aproximación al contenido del audio de este video. Para ver los gráficos, tablas, imágenes o citas a los que Dr. Greger se refiere, ve el video más arriba. La traducción y edición de este contenido ha sido realizada por Carmen Peláez voluntaria activa en NutritionFacts.org.

El NR y el NMN parecen ser precursores de NAD+ más prometedores que el NA o el NAM, ya que no provocan enrojecimiento ni inhiben directamente las sirtuinas. En ratones, tanto el NR como el NMN elevaron los niveles de NAD+ en el hígado, pero de los dos, solo el NR elevó considrablemente el NAD+ en los músculos. Además, el NR es hasta ahora el único potenciador de NAD+ que ha demostrado prolongar la vida de los ratones.

Se han realizado al menos 10 ensayos clínicos con NR, y la mayoría han demostrado que puede elevar los niveles de NAD+ en sangre hasta en un 168%. Pero, hay que tener en cuenta que la mayoría de las dosis utilizadas superaban los 300 mg, que es la dosis diaria aprobada como segura por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. Con la dosis aprobada, los niveles de NAD+ en sangre aumentan entre un 50% y un 60%, pero ninguna dosis afectó a los niveles de NAD+ en el músculo humano (en comparación con el placebo).

La mayor preponderancia de los datos de biodisponibilidad y seguridad en humanos del NR en comparación con el NMN ha llevado a algunos a proclamar el NR como el precursor preferido del NAD+. Y, por algunos, me refiero a los empleados de una empresa química que produce NR para suplementos. La pregunta después de todos estos ensayos con NR en humanos es ¿ha demostrado alguno de ellos algún beneficio clínico? Lamentablemente, no. Repasemos el abecedario.

Después de tener en cuenta las pruebas múltiples, los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de NR en adultos de mediana edad o mayores no lograron encontrar ningún beneficio significativo sobre el placebo para la rigidez arterial o la función arterial, la activación del TAP, la presión arterial, el control de la glucemia, el peso corporal, la energía cardiaca o la fracción de eyección, la quema de grasa, el hígado graso, la capacidad de ejercicio, la fatiga, la sensibilidad a la insulina, la flexibilidad metabólica, la salud metabólica, la tasa metabólica, la función o biogénesis mitocondrial, el flujo sanguíneo muscular, la fuerza muscular de la parte superior o inferior del cuerpo, la función pancreática o la liberación de hormonas metabólicas, el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson o el rendimiento físico.

Las empresas que venden NR afirman que es antiinflamatorio, pero en su propio estudio, solo 3 de 10 marcadores de inflamación se vieron afectados en comparación con el placebo, y un estudio independiente posterior que usó la misma dosis durante el doble de tiempo encontró que cero de 12 marcadores se vieron afectados.

Sorprendentemente, se encontró lo contrario para muchos de estos resultados en ratas y ratones. En los roedores, el NR sí eleva los niveles de NAD+ en el músculo, mejorando la sensibilidad a la insulina y la biogénesis mitocondrial, y así sucesivamente en gran parte de la lista. ¿Por qué el NR funciona en roedores pero parece fracasar casi por completo en personas? Algunos han sugerido una dosificación inadecuada. La dosis típica utilizada en los estudios con ratones era aproximadamente el doble de la utilizada en muchos estudios con humanos, pero se ha probado una dosis doble en personas, sin resultado.

Otra posibilidad es la inhibición de la sirtuina por el NAM, el principal producto de degradación del NR. De hecho, según estudios en ratones, el NR puede metabolizarse en el intestino en NAM o NA antes incluso de llegar al torrente sanguíneo. En cualquier caso, a diferencia de los ratones, el NR no parece elevar el NAD+ en el músculo humano, por lo que no es de extrañar que no haya alteración de la actividad de la sirtuina humana. Quizá eso explique los resultados dispares. De hecho, la enzima sintetizadora clave de NAD+ en las biopsias musculares humanas fue suprimida por la suplementación con NR. Esto no ocurre en ratones, pero sí en personas. Es de suponer que esta regulación a la baja es una respuesta adaptativa a la avalancha anormalmente grande de NR que entra en el sistema. Entonces, ¿qué ocurre cuando se deja de tomar el suplemento? ¿Con qué rapidez se recupera su actividad enzimática?

En los ratones, no solo su microbioma puede afectar al NR, sino que el NR puede afectar también a su microbioma. Algunos de los beneficios del NR pueden entonces transferirse entre ratones a través de trasplantes fecales. Así pues, al menos en los ratones, algunos de los beneficios del NR pueden deberse a la modulación del microbioma del ratón. Las marcadas diferencias entre la flora intestinal de los humanos y la de los roedores pueden ofrecer otra explicación de por qué el NR funciona en ellos, pero no en nosotros.

A diferencia del NAM, la suplementación con NR no aumentó los niveles de homocisteína, pero un estudio de una combinación de NR más un análogo del resveratrol llamado pterostilbeno elevó el colesterol LDL lo suficiente como para matar a 1 de cada 40 consumidores a largo plazo. Sin embargo, se supone que este efecto se debe al pterostilbeno, ya que no se ha demostrado que el NR por sí solo eleve las LDL, mientras que el pterostilbeno sí lo ha hecho.

Un estudio reveló que el NR parece causar una pequeña reducción del hematocrito, la hemoglobina y el recuento de plaquetas en las personas a la semana de empezar a tomarla. Se sugirió que este cambio hacia un estado más anémico explicaba el deterioro del rendimiento en el ejercicio observado en ratas a las que se administró NR. Pero el descenso del 35% en el rendimiento no alcanzó significación estadística. El NR sí provocó un aumento importante del estrés oxidativo sistémico, y otro estudio con roedores descubrió un empeoramiento de la inflamación y un deterioro de la salud metabólica, pero si los efectos positivos en roedores no se trasladan a las personas, quizá tampoco debamos esperar que lo hagan los negativos.

Las autoridades reguladoras de Australia, Canadá, Europa y Estados Unidos han autorizado el NR como seguro, al menos hasta 300 mg al día (o 230 en mujeres embarazadas y lactantes). Pero la falta de beneficios clínicos demostrables parece impedir la administración de suplementos de NR.

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